Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad

y
Haz click sobre cada lámina para ver detalles

El contacto de un determinate antigénico con un linfocito específico para él puede tener una de dos consecuencias: puede inducir tolerancia (A), o bien originar una respuesta tangible consistente en células o moléculas que interactúan específicamente con ese antígeno (B). Cuando un antígeno induce tolerancia se denomina tolerógeno, cuando origina una respuesta consistente en anticuerpos y/o células efectoras, se denomina inmunógeno.
En la tolerancia, la respuesta del linfocito es la de no responder, esto es, cuando un linfocito tolerante se enfrenta nuevamente al mismo antígeno que indujo la tolerancia, pero esta vez en calidad de inmunógeno, no origina una respuesta de anticuerpos y/o células efectoras.
Se habla de tolerancia en dos contextos: a nivel unicelular, es una respuesta no respuesta, a nivel del individuo, es la falta de respuesta a antigenos propios, vale decir los linfocitos discriminan adecuadamente entre lo ajeno, lo propio y lo propio alterado por lo ajeno.
La tolerancia es un fenómeno de gran complejidad y como toda respuesta inmune, es específica, transitoria y radica en linfocitos T y B. Por lo tanto, el hecho que se produzca tolerancia o respuesta inmunogénica a nivel celular, depende de la interacción entre antígeno y linfocito. La naturaleza de esta interacción está ligada naturalmente a propiedades intrínsecas del antígeno y del linfocito con el que está interactuando. Tal es así, que la concentración, las propiedades fisicoquímicas y el modo de presentación del antígeno determinan si la respuesta que surge es de tolerancia o se manifiesta como células y moléculas efectoras. Por otro lado, el grado de madurez del linfocito y la naturaleza de los mensajes químicos intercelulares, intervienen en la decisión de responder positiva o negativamente a un estímulo antigénico. En concreto, la respuesta inmune que se observa en un individuo frente a una estimulación antigénica determinada refleja el balance entre tolerancia e inmunogenicidad.
La tolerancia a antígenos propios, normalmente presente en nuestro organismo, se debe principalmente a la deleción clonal (1) la cual consiste en la eliminación de clones autorreactivos durante el proceso de maduración linfocitaria. Dicho de otra manera, la mayoría de los linfocitos con especificidad para antígenos propios son eliminados antes de salir a poblar los órganos linfáticos periféricos. Este mecanismo es especialmente importante en relación a linfocitos T.
Los linfocitos autorreactivos que no son eliminados por deleción clonal o que surgen a raíz del recambio celular normal, son mantenidos tolerantes a través de los mecanismos involucrados en la anergia clonal, que dependen de las propiedades de antígenos y células linfoides (2). Así, antígenos en concentraciones muy altas o muy bajas, en estado deagregado, con determinantes antigénicos repetitivos entre otras condiciones, son capaces de mantener en estado de tolerancia a los linfocitos autorreactivos. Por otro lado, la inmadurez linfocitaria o la ausencia de señales coestimuladoras también conducen a un estado de tolerancia.
La tolerancia T y la tolerancia B presentan ciertas características que las distinguen. La primera es de inicio precoz y larga duración y se produce en presencia de concentraciones bajas de antígeno; la segunda requiere de dosis altas de antígeno, se produce en presencia de epitopos repetitivos y es de corta duración. El conocimiento de los mecanismos de inducción de ambos tipos de tolerancia permite comprender mejor el orígen de las enfermedades autoinmunitarias, en las cuales se pierde la tolerancia a antigenos propios. En relación a la auto-tolerancia T, uno de los principales mecanismos corresponde a la deleción clonal postulada por Burnet y Fenner en 1949. Estos autores sugirieron que el sistema inmune aprende a discriminar entre lo propio y lo no propio durante la ontogenia. Mediante este proceso se produce la eliminación de algunos clones linfocitarios autorreactivos durante su maduración en los órganos linfoides centrales, timo y médula ósea. En el desarrolllo embrionario del sistema inmune y también posteriormente, se produce un proceso de selección positiva que asegura la permanencia de clones linfocitarios que reconocen MHC propio y un proceso de selección negativa que elimina aquellos clones que reconocen MHC propio con péptido propio con alta afinidad. Esta selección es necesaria ya que todo individuo posee la potencialidad genética para generar linfocitos con receptores que pueden reconocer cualquier antígeno, propio o no propio en el contexto de cualquier MHC, propio o no propio.
Mediante estos procesos de selección (educación tímica) se logra la restricción del repertorio de células linfoides T al MHC propio-péptido propio con mediana o baja afinidad. Los linfocitos que salen a la periferia, por lo tanto, podrán reconocer péptidos ajenos. Esta restricción sin embargo, es parcial, ya que se ha podido detectar la presencia de numerosos clones linfocitarios autorreactivos en la periferia, los que son mantenidos en estado de tolerancia inmunológica a través de mecanismos tales como anergia clonal, bloqueo de receptores y supresión.
En relación a linfocitos B, el proceso es diferente ya que estas células no presentan restricción genética y maduran en médula ósea. Allí pueden contactar antígenos propios antes de salir a colonizar órganos linfoides periféricos. Se ha postulado que el contacto de la IgM de membrana con el antígeno en una etapa de la maduración previa a la aparición de la IgD de membrana, produce una señal letal o inhibitoria en los linfocitos B. Sin embargo, la deleción clonal es responsable de la eliminación de un porcentaje relativamente bajo de linfocitos B autorreactivos, los cuales persisten en los órganos linfoides periféricos en el adulto. Esto se comprueba al inyectar activadores policlonales como endotoxinas bacterianas y encontrar en el suero numerosos anticuerpos autorreactivos. Estos clones autorreactivos son mantenidos tolerantes o en estado de anergia clonal a través de mecanismos descritos como aborto clonal y bloqueo de células efectoras..
Finalmente, las células B autorreactivas pueden ser mantenidas en estado de tolerancia por acción de linfocitos T supresores. Si bien la existencia de estos linfocitos ha sido puesta en duda por diversos autores, numerosos experimentos avalan su existencia.
Sin embargo, el carácter reversible de la tolerancia inmunológica deja abierta la posibilidad de que ésta se quiebre o se pierda, surgiendo entonces la autoinmunidad.
La otra alternativa de respuesta es la inmunogénica (B), en la cual los linfocitos, al ser estimulados por el antígeno en estado de inmunógeno, responden proliferando, diferenciándose y originando respuestas efectoras humorales o celulares.
Al igual que en la tolerancia, el que una respuesta sea inmunogénica depende de factores propios del antígeno y de las células que participan en ella. Los antígenos complejos, especialmento protéicos, en concentraciones medianas e incorporados al organismo por una vía que permita su adecuado procesamiento, son en general, buenos inmunógenos. Por otro lado, una respuesta inmunogénica requiere de la presencia de los diferentes tipos celulares y de las señales coestimuladoras por parte de citoquinas a las que se ha hecho referencia en láminas anteriores.