La liberación secuencial de los mediadores liberados por la célula cebada determinan las fases inmediata (a) y tardía (b) de la reacción anafiláctica. La fase inmediata es responsabilidad de la histamina y otros mediadores preformados tales como heparina, proteasas, factor quimiotáctico para eosinófilos ( ECF ) y factor activador de plaquetas ( PAF ). Sus principales efectos son la vasodilatación, aumento de la permeabilidad y contracción del músculo liso. La histamina es el mediador de mayor importancia en esta fase. Existen tres receptores para histamina en la membrana de las células blanco : H1, H2 y H3. La histamina al actuar directamente sobre receptores H1 produce los siguentes efectos: contracción muscular, aumento de la permeabilidad vascular, prurito, estimulación de receptores sensoriales, generación de prostaglandinas y aumento del cGMP. También inicia reacciones parasimpáticas reflejas mediadas por el vago y la descarga de neuropéptidos.

La estimulación de receptores H2 produce secreción de ácido en la mucosa gástrica, aumento de cAMP, inhibición de la liberación de histamina en basófilos, inhibición de la liberación de linfoquinas y de enzimas lisosómicas y reducción de la citotoxicidad mediada por células T.

La estimulación de receptores H3 determina inhibición de la síntesis de histamina y reducción en la liberación de neuropéptidos. Finalmente, la estimulación simultánea de receptores H1 y H2 conduce a vasodilatación, hipotensión, rubor y cefalea. Las caracteristicas del cuadro clínico observado en el paciente dependen del balance de la estimulación de estos tres tipos de receptores.

Posteriomente, 4 a 48 horas después del contacto con el alergeno se inicia la fase tardía en la que existe una gran afluencia de células inflamatorias, especialmente PMN eosinófilos, neutrófilos y basófilos y depósitos de fibrina. La fase tardía surge después de la síntesis y liberación de mediadores derivados del ácido araquidónico especialmente prostaglandinas (PGs) y leucotrienos LT C4, D4 y E4 (antes denominados Sustancia de Reacción Lenta de la Anafilaxia). Las prostaglandinas tienen acciones antagónicas dependiendo de su estructura. Así por ejemplo, las prostaglandinas PGF2Ó, PGD2 y PGG2 y el tromboxano A2 producen obstrucción bronquial en cambio las PGE2 y PGI2 son broncodilatadoras. Los leucotrienos son importante por su responsabilidad en la mantención del broncoespasmo.
En la fase tardía intervienen también citoquinas sintetizadas por linfocitos y macrófagos (c) que determinan la secuencia en la afluencia de las células inflamatorias a la zona. Las más importantes son el Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-Ó), las interleuquinas IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 y varios factores estimuladores de colonias ( CSF ). El TNF-alfa es liberado muy precozmente y en conjunto con las interleuquinas tiene además un papel importante en la regulación de la síntesis de IgE. Los CSF actúan a nivel de médula ósea estimulando la hematopoyesis, que aporta células inflamatorias al proceso.

En pacientes continuamente expuestos al alergeno suele producirse además una fase crónica de prolongada duración (1-2 días) que se caracteriza por infiltración de macrófagos, fibroblastos y basófilos y por destrucción tisular. La fase crónica se caracteriza por la infiltración del tejido afectado por diversas células sanguíneas (basófilos, eosinófilos, linfocitos T y monocitos) que son atraídas al lugar por células cebadas activadas.

Entre los factores que influyen en las características del cuadro clínico provocado por este mecanismo de daño se cuentan, la vía de ingreso del antígeno, el sistema nervioso autónomo, la cantidad de células cebadas del tejido afectado y su fenotipo y la sensibilidad de los tejidos a la acción de mediadores.

Los órganos y sistemas más afectados son la piel, vías respiratorias y tracto digestivo.

En la piel ,la reacción temprana se caracteriza por eritema, edema y urticaria y la reacción tardía se expresa como induración con un infiltrado de células inflamatorias. En las vías aereas se observa una abundante secresión serosa a nivel nasal en la rinitis alérgica y un aumento de la secresión de mucus, inflamación y broncoespasmos en el asma bronquial alérgico. En el sistema digestivo la reacción anafiláctica se manifiesta como aumento del peristaltismo, edema, diarrea, vómitos y fiebre. Las manifestaciones sistémicas de este cuadro, observadas en el shock anafiláctico son vasodilatación y exudación en la microcirculación de todo el organismo. Se produce en consecuencia un shock hipovolémico, y si no se trata oportunamente, puede conducir a la muerte.

Las características de las fases descritas se reflejan en el cuadro clínico que presenta el paciente. Así, el mecanismo de daño tipo I comprende una etapa asintomática y una etapa sintomática. Esta última puede presentar tres fases diferentes en cuanto al tiempo de aparición y a sus características, las fases inmediata, tardía y crónica.

La etapa asintomática o de sensibilización se produce a raíz del encuentro del alergeno con las células que normalmente participan en la inducción de la respuesta inmune, esto es, células presentadoras de antigeno (CPA), linfocitos T y linfocitos B. Al ser los alergenos de naturaleza fundamentalmente protéica, la respuesta que evocan es T dependiente.

Esta etapa presenta algunas características particulares dependiendo de la naturaleza del alergeno y de su vía de ingreso al organismo.Cuando ella ocurre en mucosas ( respiratoria o gastrointestinal) o en piel, la sensibilización puede producirse in situ o en ganglios linfáticos cercanos. Si ingresa por vía parenteral, la sensibilización puede ocurrir en el bazo o ganglios linfáticos. En cualquier caso, el antígeno es reconocido directamente por linfocitos B y por linfocitos TCD4+ cooperadores luego de ser captado y procesado por macrófagos que le presentan sus determinantes antigénicos. Se origina una respuesta humoral con predominio de células plasmáticas productoras de IgE. Este hecho caracteriza a la reacción anafiláctica, ya que en condiciones normales, las inmunoglobulinas que predominan en la respuesta humoral primaria son la IgM y la IgG.

La inmunoglobulina E, debido a su propiedad homocitotrópica, se une a receptores de membrana para su fragmento Fc ubicados principalmente en células cebadas y basófilos, persistiendo en la superficie de estas células por largo tiempo. Se supone que una vez iniciada la producción de IgE, ella continúa por meses y aún años, perpetuando la ocupación de receptores en células cebadas y basófilos. Asi, aún cuando el individuo no ha presentado ningun síntoma, ha quedado sensibilizado al alergeno que provocó la respuesta inmune.

La etapa sintomática se inicia debido a un nuevo contacto con el alergeno que sensibilizó al individuo. Sus características e intensidad dependen en parte de la cantidad y ubicación anatómica de las células cebadas y basófilos con IgE en su superficie.

La estimulación de las células cebadas por el alergeno gatilla la liberación de prostaglandinas, leucotrienos, PAF y probablemente otras citoquinas que penetran en la microcirculación local aumentando la expresión de moléculas de adhesión celular en leucocitos circulantes y en células endoteliales. Los leucocitos se adhieren a la pered del vaso y salen por diapedesis al tejido circundante.

La acción de citoquinas controla la migración y sobrevida de los leucocitos. Asi, las IL-3 y 5 secretadas por linfocitos T y el GM-CSF facilitan la migración de eosinófilos y basófilos y aumentan su sobrevida. Las células de este infiltrado exacerban los síntomas tempranos y producen daño tisular. Por ejemplo, los basófilos liberan histamina y mediadores derivados del ácido araquidónico y los eosinófilos secretan proteínas tóxicas tales como la proteína básica mayor. Las celulas cebadas y leucocitos liberan radicales derivados del oxígeno tales como anión superóxido, hidroxilo y peróxido de hidrógeno que participan en el daño tisular.

La presencia de estas células, especialmente de los eosinófilos tienen valor diagnóstico en relación a afecciones de origen alérgico ya que no son abundantes en inflamaciones de otro origen salvo en las parasitarias.

Además, las células cebadas y basófilos activados por el alergeno y bajo la influencia del linfocito CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son importantes en la mantención de la respuesta anafiláctica. Así, la célula cebada secreta IL-4, IL-5 e IL-6 las que aumentan aún más la síntesis de IgE. También liberan IL-4, factor de necrosis tumoral-alfa y GM-CSF que estimulan, en médula ósea, la proliferación y diferenciación de células cebadas y granulocitos.

<< volver