Los linfocitos B pueden ser activados por antígenos timodependientes o timoindependientes. La respuesta timodependiente (A) requiere de la cooperación de linfocitos T CD4+ los que liberan citoquinas que inducen proliferación y diferenciación en linfocitos B que han contactado antígenos proteicos a través de su receptor idiotípico. El contacto con el antígeno inicia el tránsito de los linfocitos B desde el reposo proliferativo (G0) hacia la etapa G1 del ciclo celular. Luego, la IL-1,la IL-4 y la IL-5 estimulan su proliferación y finalmente las interleuquinas 4, 5 y 2 inducen la diferenciación y secreción de anticuerpos especialmente IgM.

La respuesta humoral a antígenos proteicos se caracteriza además de ser timodependiente, por presentar variación isotípica, maduración de afinidad y por dejar memoria inmunológica. Todos estos fenómenos requieren también de la participación de citoquinas derivadas de linfocitos T. La maduración de afinidad y la generación de memoria también dependen de la actividad T CD4+, sin embargo la naturaleza de los estímulos involucrados, no está clara aún. La respuesta humoral a antígenos proteicos es por lo tanto dependiente de linfocitos T y en su naturaleza influyen en gran medida la cantidad relativa de citoquinas presentes en el microambiente en la cual se está produciendo.

La respuesta inmune humoral puede también ser independiente de la presencia de celulas T cooperadoras. Los antígenos timoindependientes se localizan frecuentemente en la superficie de macrófagos de la zona marginal de ganglios linfáticos y bazo donde son reconocidos por linfocitos B sin la intervención de procesamiento ni restricción genética. De acuerdo a la naturaleza de los antígenos que las provocan y a ciertas peculiaridades, las respuestas timo-independientes se subdividen en dos grupos.

En el primero (B), participan antígenos lipoprotéicos constituyentes de la pared celular de diversas bacterias gram negativas (endotoxinas) las que son capaces de estimular gran cantidad de linfocitos B en forma directa e independiente del receptor idiotípico. Estas respuestas son de inducción rápida, de carácter transitorio y no dejan memoria. Tampoco presentan maduración de afinidad ni variación de isotipo. Las inmunoglobulinas predominantes son la IgM y la IgG3.

El segundo tipo de respuesta timoindependiente (C), se produce ante la presencia de antígenos de epitopos repetitivos tales como polisacáridos y dextranos. A diferencia de la respuesta anterior, la activación es específica y requiere de pequeñas cantidades de citoquinas cuya naturaleza es aún desconocida. La activación de linfocitos B es consecuencia del contacto de estos antígenos no procesados con receptores idiotípicos de membrana y se traduce en proliferación y secreción de IgM de baja afinidad. Esta respuesta carece de variación isotípica y no deja memoria.

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