La estimulación clásica de linfocitos en la respuesta inmune adaptativa es a través de la unión específica del epitopo antigénico con el receptor idiotípico respectivo. Este contacto puede requerir o no de la presencia de moleculas MHC.

Existen sin embargo algunas excepciones en las cuales la estimulación linfocitaria presenta un nivel de especificidad menos restringido, de manera que ante un estímulo antigénico determinado reaccionan poblaciones de linfocitos de diversas especificidades. Destacan la activación de linfocitos TCD4+ por superantígenos (A), la estimulación policlonal de linfocitos B por lipopolisacáridos bacterianos (B) y la estimulación de linfocitos con TCR gamma delta (C).

A. Estimulación por superantígenos:

Algunas toxinas bacterianas y ciertos antígenos endógenos (ej:MLS en ratón) estimulan particularmente a linfocitos T CD4+ que expresan un conjunto o familia de genes V beta en el TCR . Estas toxinas han sido llamadas superantígenos. Esta activación es dependiente de la presencia de MHC clase II, sin embargo es independiente de la zona hipervariable de la molécula y su contenido peptídico. Los superantígenos no requieren de procesamiento, uniéndose directamente a la zona Vbeta del MHC y a una zona lateral del TCR de linfocitos TCD4+. Los superantígenos no discriminan entre distintos alelos del MHC de manera que el polimorfismo de esta molécula no influye en la respuesta. Tampoco requieren de la cooperación de otros linfocitos T. Se trata de una situación de semiespecificidad ya que está limitado a ciertos alelos V beta. De esta manera, al tender los superantígenos una especie de puente entre MHC y TCR, invocan a un grupo de linfocitos T de diferentes especificidades. Estos linfocitos activados producen gran cantidad de citoquinas, especialmente Factor de Necrosis Tumoral (TNF), las que originan un cuadro clínico caracterizado por fiebre, coagulación intravascular diseminada y shock cardiovascular. También estimulan macrófagos a secretar citoquinas. Sin embargo, no tienen relación con respuestas inmunes humorales.

Los superantigenos incluyen cinco grupos distintos de enterotoxinas estafilocócicas que son causa del envenenamiento por alimentos en humanos a través de este mecanismo. Otras toxinas relacionadas con este tipo de respuesta son la TSST del sindrome shock tóxico, las exotoxinas pirógenas de estreptococo y exotoxinas de micoplasmas. Todas ellas aun en concentraciones muy bajas, son capaces de estimular a uno de cada cinco linfocitos T.

El mecanismo de estimulación por superantígenos endógenos (por ejemplo Mls del ratón) está siendo intensamente investigado en relación a deleción clonal y tolerancia a antígenos propios.

B. Activación policlonal de linfocitos B:

Algunas bacterias gram negativas presentan en su superficie lipopolisacáridos (endotoxinas) capaces de estimular a linfocitos B en forma independiente de su especificidad idiotípica.

Estas endotoxinas, cuando están en dosis altas, se unen a la membrana de linfocitos B en una estructura aún no identificada estimulando su activa proliferación sin necesidad de la participación de citoquinas. Los activadores policlonales de celulas B pertenecen por lo tanto a la categoría de antígenos T independientes. La respuesta policlonal se manifiesta como la secresión de grandes cantidades de IgM e IgG3 sin presentar otra variación de isotipo, maduración de afinidad ni generación de memoria, como ocurre en las respuestas T dependientes. La presencia de IgG3 sugiere la participación de linfocitos T los que serían estimulados por el componente lipídico de los LPS. Estos mismos antígenos en dosis bajas estimulan específicamente a linfocitos B por lo que son considerados antígenos y no mitógenos.

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