Inmunodeficiencias primarias

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Los sindromes de inmunodeficiencia pueden corresponder a fenómenos congénitos (inmunodeficiencias primarias) o bien a alteraciones adquiridas o iatrogénicas (inmunodeficiencias secundarias).
Las inmunodeficencias primarias pueden afectar a uno a más de los distintos componentes inespecíficos y específicos del Sistema Inmune. La mayoría son defectos genéticos que alteran el desarrollo, activación o función de las diversas poblaciones celulares responsables de la respuesta específica (linfocitos T y/o B ) o de las células o moléculas que participan en mecanismos de amplificación de la respuesta de la inmunidad adaptativa.
La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se relaciona directamente con la etapa del desarrollo de las células del sistema inmune en que se produjo la alteración.
En general, se considera que en el desarrollo de los distintos tejidos participan fenómenos de determinación y diferenciación a partir de células multi o pluripotentes. En este proceso participan por una parte la dotación genética celular y por otra factores ambientales que inducen cambios en la expresión génica determinando un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos órganos y sistemas están involucradas básicamente la proliferación y la diferenciación celulares. Los factores etiólogicos que llevan a alteraciones en estos procesos son de diversa naturaleza y de gran complejidad. Pueden tener su origen en defectos genéticos prexistentes o heredados o bien ser consecuencia de la interacción de las células en desarrollo con distintos factores externos denominados genéricamente agentes teratógenos. Entre ellos se encuentran las radiaciones, algunos virus, medicamentos u otros a los que el individuo en desarrollo puede haber sido expuesto. En este caso la alteración es de carácter poligénico. En las inmunodeficiencias en particular, se ha identificado sólo en algunos casos la etiología de las diversas alteraciones que afectan al ser humano.
Para entender las características y consecuencias de las distintas inmunodeficiencias es necesario conocer el origen de los diversos componentes del sistema inmune.
Las células que participan en los componentes específico e inespecífico de la Respuesta Inmune provienen de células multipotentes (1) que dan origen a células madre pluripotentes (2) que son las precursoras de las series linfoide (3) y mieloide (4), entre otras. La serie linfoide madura y se diferencia en el Timo (linfocitos T ) (5) y en la médula ósea ( linfocitos B ) (6). La serie mieloide madura en médula ósea y origina monocitos (7) y granulocitos (8). En el microambiente de estos tejidos, las células mencionadas adquieren su fenotipo diferenciado para salir posteriormente a poblar los órganos linfoides periféricos (9) y el resto de los tejidos a través de la circulación sanguínea y linfática.
Cada uno de los pasos de las células a lo largo del camino hacia la diferenciación puede ser alterado por las condiciones genéticas o ambientales. Las manifestaciones morfofuncionales y clínicas que presentan los pacientes inmunodeficientes dependen de la etapa del desarrollo celular afectada. Mientras más precoz sea la alteración, mayor gravedad presentará el cuadro clínico resultante.
Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, se manifiestan clínicamente entre los seis meses y dos años de edad y se caracterizan por presentar un aumento en la susceptibilidad a infecciones. Además, se ha observado que algunas inmunodeficiencias se asocian con un aumento en la incidencia de cáncer.
Se señalan a continuación algunas inmunodeficiencias ilustrativas de estas patologias.
A. Cuando el defecto involucra la ausencia o disminución importante de células madre, se produce la disgenesia reticular o Inmunodeficiencia Combinada Severa con Leucopenia. En ella se observa ausencia total de linfocitos y granulocitos tanto circulantes ycomo en médula ósea. Los niños mueren a los pocos días después del nacimiento por infecciones masivas. El defecto parece ser de transmisión autosómica y su causa es desconocida.
B. Cuando el defecto está en la maduración de la linea linfoide afectando a las células precursoras de linfocitos, se produce la Inmunodeficiencia Combinada Severa que puede ser ligada al cromosoma X o bien ser autosómica recesiva. Estos pacientes carecen de linfocitos T y B y la enfermedad suele estar asociada a deficiencias enzimáticas ( adenosina-deaminasa). En otros casos hay fallas enla expresión de moléculas codificadas por el sistema mayor de histocompatibilidad. Se observa una depleción importante de linfocitos en el tejido linfoide y en sangre periférica (menos de 1000/mm3). La función fagocítica está normal. Al fallar las respuestas adaptativas celular y humoral, los niños afectados presentan infecciones recurrentes por hongos y otros microorganismos y mueren generalmente antes de los dos años de edad. El defecto puede ser subsanado actualmente mediante trasplante de médula ósea.
C. Las deficiencias de la linea linfática T pueden estar asociadas a aplasia tímica (Sindrome de diGeorge) o hipoplasia tímica (Sindrome de Nezelof). En el Sindrome de di George existe un desarrollo embriológico anormal de la tercera y cuarta bolsa faríngea lo que se traduce en aplasia tímica y de las glándulas paratiroides entre otras alteraciones. Los pacientes, al carecer de respuesta celular, sufren de infecciones recurrentes por microorganismos oportunistas tales como hongos, virus y P.carinii. Los niveles de inmunoglobulinas séricas pueden estar normales o presentar aumento de IgE y disminución de IgA. Además de estas manifestaciones, los niños presentan las alteraciones propias de la ausencia de paratiroides (crisis hipocalcémicas) o de otros sistemas afectados. Su etiología no está clara, afecta a los dos sexos por igual y suelen encontrarse anomalías cromosómicas.
En el sindrome de Nezelof se observa hipoplasia tímica y de órganos linfáticos periféricos, con linfopenia y respuesta adaptativa celular muy pobre. Los niveles séricos de las cinco clases de inmunoglobulinas suelen estar normales. Los niños padecen infecciones crónicas pulmonares recurrentes, candidiasis, diarreas crónicas, infecciones cutáneas, sepsis por gramnegativos entre otras infecciones. Se supone que corresponde a una alteración autosómica recesiva o bien ligada al cromosoma X.
D. En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o enfermedad de Bruton existe una alteración de linfocitos pre-B en la médula ósea. En este caso se detecta una severa linfopenia B con disminución importante de IgG y una ausencia casi completa de IgA e IgM lo que se traduce en una respuesta adaptativa humoral casi ausente. Los síntomas se inician generalmente a partir de los seis a nueve meses de edad ya que antes cuentan con inmunoglobulinas aportadas por la madre. Los pacientes sufren de infecciones recurrentes por microorganismos extracelulares piógenos. Su respuesta celular está normal. Otras inmunodeficiencias que afectan la maduración de linfocitos B son la agammaglobulinemia variable común y la deficiencia selectiva de IgA. La respuesta humoral se ve además afectada por otras deficiencias que no involucran a la maduración de linfocitos B. Entre ellas se cuentan la deficiencia en el componente secretor de la IgA (alteración de epitelio mucoso) y la deficiencia selectiva de IgM por alteración en linfocitos T cooperadores.
E. Las alteraciones que afectan a las células fagocíticas pueden tener su origen en el precursor mieloide ( se detecta deficiencia en monocitos y polimorfonucleares) o en una de las líneas en particular. El primer caso no es común, sin embargo si se ha descrito fallas en el número de leucocitos (neutropenias hereditarias ) y alteraciones funcionales de ellos. Así, en la Enfermedad Granulomatosa Crónica de la Infancia existe una incapacidad de los polimorfonucleares de generar peróxido de hidrógeno y otros radicales derivados del oxígeno pertenecientes a los mecanismos bactericidas oxígeno dependientes de estas células. Los pacientes sufren graves infecciones bacterianas especialmente por aquellas catalasa-positivas. En el Sindrome de Chediack-Higashi se observa, entre otras alteraciones, la existencia de lisosomas gigantes en el citoplasma de polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos, los que presentan alteraciones funcionales que afectan la quimiotaxis y la capacidad microbicida.
Finalmente, existen deficiencias genéticas que afectan a prácticamente cada uno de los componentes del sistema del complemento, uno de los principales mecanismos amplificadores de la respuesta humoral.